第6章 · ADHD 药物是怎么起效的

ADHD 的治疗方法

系统介绍 ADHD 药物治疗的启用、滴定、监测与调整策略

引言

所有 ADHD 的患儿在确诊后都需要某种形式的干预，大多数患儿需要接受较长时间的治疗。在 ADHD 患儿开始使用药物治疗前，主治医生和父母（或照料者）都需要充分了解患儿的病情，即需要了解其完整的患病史，包括孕期和儿童早期的环境暴露和压力；排除可能与 ADHD 相似的病症（通常这些疾病与 ADHD 有关），对来自多个来源的信息的全面评估，以及对与 ADHD 相关的合并症的评估。

ADHD 患儿的管理是一个很复杂的任务，需要与患者、家属和其他相关专业人员保持良好的沟通。研究表明目前不同的国家和同一个国家的不同地区对 ADHD 治疗存在显著差异，而且这些差异的原因尚未明确。很明显，药物的可获得性会影响处方模式，但医疗服务资金交纳方式的不同也会产生影响。美国等一些国家几乎完全依赖私人提供的医疗服务，而其他国家（例如英国，斯堪的纳维亚半岛）的医疗服务则都是由公共资金提供。尽管其他国家采用公私混合的医疗服务系统（例如德国，澳大利亚），但各国在这两个资金系统间的平衡方面仍存在较大差异。医生接受培训的方式也存在很大差异。在一些国家，儿童和青少年心理健康服务部门接诊大部分的 ADHD 患儿，但在其他国家这项工作主要是通过儿科来进行。

在一些仍然对 ADHD 缺乏认可、诊断和治疗的国家，似乎大部分接受治疗的患者都处于 ADHD 谱更严重的一端，即患者会伴有较高程度的合并症和广泛的功能损害，并对他们生活的各个方面都有着重大影响。

尽管我们强烈支持使用循证的临床实践指南来确定护理和治疗患者的方法，但我们也意识到最佳的指南也难以清楚地描述如何在常规临床实践中提供这种服务。因此，本章的目的是揭示药物治疗 ADHD 的证据，并将其转化为更可用的形式以帮助临床医生在日常实践中形成、实施治疗 ADHD 的临床路径。这项工作大部分来源于欧洲 ADHD 指南小组（EAGG）进行的工作，我们将其指南结合其他指南转化为日常的临床实践。我们将在本章尝试清晰地描述，基于循证依据的 ADHD 药物启用、监测和维持的可实施指导和策略。

英国国家卫生与临床技术优化研究所（NICE）和其他权威机构为 ADHD 的管理开发结构化阶梯式的临床治疗模式提供支持。最典型的共享临床治疗将由专家团队监测患者的治疗过程并根据其反应、药物副作用和共病情况而调整治疗，并为基层医疗团队开出药物处方，有时还需监测患者的生长发育情况和血压。虽然这是一种很好的方法，但并不适用于所有的医疗系统。然而，与其放弃这个观念，不如试着看看这些观念是否有可以帮助您的医疗系统的地方。以这样的状态，虽然不可能制定一套适用于所有系统的策略，但我们建议读者抱着解决问题而不是寻找问题的态度来阅读本章。我们知道，我们的建议并不是在任何情况下都是可行的，但如果您认为某些内容可能有用，请仔细思考应该如何将它或其他类似的方法应用于您的临床环境中。

这四章讲什么

原书这一章的目的，是为组织 ADHD 的治疗提供一个框架，以减少上述治疗的变异性。因为篇幅较长，我们把它拆成了四章：

• 本章（第 6 章）：有哪些药、它们在大脑里做了什么、为什么剂量必须一点点试出来。
• 第 7 章：先定什么治疗目标、第一种药怎么选、各类药物具体怎么滴定。
• 第 8 章：稳定之后怎么长期监测、副作用怎么处理、什么情况下该换药。
• 第 9 章：合并抑郁、焦虑、抽动、孤独症、物质滥用时怎么调整，以及几类未获许可的药物。

需要说明的是，原文的这些建议并不是规定性的。它们的用途是激发团队与服务者之间的讨论，帮助各地开发出适合自己系统和环境的循证治疗路径。

1. 可用于治疗 ADHD 的药物

兴奋剂和非兴奋剂药物都可用于治疗 ADHD。然而并非每个国家都提供许可用药的所有药物。北美洲使用的药物种类最为广泛，而在一些低收入和中等收入的国家，没有药物被许可用于治疗 ADHD（在其他国家获得许可的药物也不能用）。本章中我们将重点关注最常见的药物，因为这些药物是已经被很好的研究和理解了的。本章的最后，我们将简要讨论一些治疗 ADHD 的其他未被临床试验认可的药物。

多数国家治疗 ADHD 最常用的药物是精神兴奋剂，包括哌醋甲酯、右苯丙胺/苯丙胺（安非他明）和其他几种苯丙胺衍生物。自 Bradley 于 1937 年的开创性研究以来，外消旋苯丙胺是第一个用于治疗 ADHD 的兴奋剂药物。哌醋甲酯是世界上使用最广泛的 ADHD 药物。它在美国和大多数欧洲国家具有药物许可，可以作为儿童（6 岁以上）、青少年和成人综合治疗项目的一部分。哌醋甲酯有几种不同的缓释剂型，它们在全球范围内的应用不尽相同。尽管苯丙胺比哌醋甲酯更有效，但苯丙胺在多数国家的使用较少，且由于担心苯丙胺滥用和转作他用的可能，其在许多国家都没有商业供应。然而混合苯丙胺盐在美国使用较多，但超短效右苯丙胺是世界其他地区最常见的苯丙胺。

美国有几种长效缓释苯丙胺的药物产品，但这些产品在其他国家并未被广泛使用。二甲磺酸赖右苯丙胺是一种苯丙胺的前体药物，其因为前体药物的机制而具有较长的药物作用时间，它是治疗 ADHD 药物的最新成员，现已在一些国家获得使用许可。托莫西汀、胍法辛和可乐定的缓释制剂三种非兴奋剂药物也被许可用于治疗 ADHD。胍法辛和可乐定的缓释制剂是唯一与兴奋剂药物联合用药有明确适应症的药物。

2. 了解 ADHD 药物如何起效以及如何有效使用

深入了解与脑神经科学、神经回路、注意网络、受体以及神经递质有关的精神药理学，能显著提高 ADHD 药物管理的有效性。这种情况在存在共病的情况下尤为明显，这对于 ADHD 治疗来说是一种规则而不是例外。原因有以下四个：

1. 多巴胺（DA）和/或去甲肾上腺素（NA）（有时称为「NE」）的作用和 ADHD 药物的剂量-反应关系并不是线性关系：通常呈倒 U 型曲线（见图 1）。 2. 当药效物开始失效时，个体在最佳药物反应所需的实际剂量、作用持续时间、给药频率以及反弹效应（即症状比基线更强烈）的趋势方面差异较大。重要的是，兴奋剂的临床效果因人而异，但与患者的体重无关：与儿童使用的许多其他药物不同。 3. 焦虑、抑郁和孤独症谱系障碍等合并症的存在会影响药物的副作用；这些合并症也会对「给定剂量的药物如何影响治疗窗，使其治疗反应最佳」产生影响。 4. 一些孩子需要采用联合治疗，单一疗法不能完全控制他们的症状，如注意力不集中、多动、冲动、情绪失调、心境障碍、焦虑和抽动。谨慎和明智地选择合适的药物联合（而不是随意地组合多种药物）是建立在可靠的精神药理学知识的基础上的。

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目前所有获得许可的 ADHD 药物都被认为，至少在一定程度上，是通过它们对 DA 和/或 NA 的影响起作用的。DA 和 NA 都是大脑重要回路的关键调节器，这些脑回路维持着注意力、奖赏处理和活动水平，并被视为 ADHD 的神经基础。如上面提到的倒 U 型曲线所述，过多或过少的 DA 和 NA 都会导致认知功能不佳，并与药物副作用和损伤的发生有关。ADHD 与低水平的 DA 和 NA 有关；但过量的 DA 被认为是导致精神病症状的主要原因，过量的 NA 会导致焦虑、激动或攻击性行为。药物治疗的一个关键目标是优化重要的（主要是谷氨酸能的）大脑回路的神经传递，因为这在 ADHD 患者中并未发挥最优作用。这些药物可以调节 DA 和 NA 的水平，从而调节和改善不佳的谷氨酸能传递。

尽管不同的药物间具有相似性，但他们也存在重要的差异。这就是为什么有些人对一种药物的反应会比另一种更好（以及为什么有些人会对一种药物而不是另一种药物产生副作用）。哌甲酯（MPH）和安非他明（AMP）抑制多巴胺（DAT）和去甲肾上腺素再摄取转运蛋白。这些转运蛋白的功能是从突触和突触间隙中移除 DA 和 NA。药物通过阻断这些转运蛋白再摄取，增加可用 DA 和 NA 的含量，并与多巴胺（D1）受体结合，从而通过减少「噪声」和干扰（DA）的量以及增强「信号」（NA）来改善神经传递。托莫西汀仅抑制去甲肾上腺素再摄取转运蛋白，但它也会增加前额皮质中 NA 和 DA 含量水平（因为在前额皮质中，几乎所有 DA 的实际上都被 NA 转运蛋白摄取）。可乐定和胍法辛（G）是直接的 α2A 受体激动剂：其模仿 NA 对突触后 α2A 受体的作用，并通过减少「噪音」和干扰来改善谷氨酸能神经传递。这些过程如图 2 所示。

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多巴胺受体

主要有两种 DA 受体，每种受体对 DA 具有不同水平的亲和力。ADHD 的治疗与 D1 和 D2 受体相关：

① D1 受体对 DA 具有较高的亲和力，因此在 DA 相对较低的浓度下参与。在最佳浓度下，D1 的传递可以减少神经网络的过度活动，减少分散并提高注意力。D1 的过度活性会导致认知功能的变差。

② D2 受体与 DA 的亲和力低于 D1 受体，需要更高浓度的 DA 才能激活。在中等水平的 DA 神经元放电中，D2 的活性会增强奖赏和动机，并改善认知功能的表现。一些儿童和成人可能对 D2 的激活极为敏感，这会反过来导致其认知能力的下降以及在极端状况下出现激动、烦躁和偏执或幻觉症状。

因此，兴奋剂药物的剂量要仔细滴定，以确保 D1 和 D2 活性的最佳水平并在一天中持续有效。一天中过量或不足的剂量水平或剂量水平的明显波动会影响药物反应，导致症状和认知功能的恶化。

孤独症谱系和焦虑症的患儿兴奋剂的治疗窗口往往更窄并向左移。因此这些儿童往往对药物较为敏感，需要使用较低的剂量以避免副作用（如过度关注、激动、焦虑和攻击行为）。对 ADHD 伴有合并症的患者在开始用药时的一般建议是「低剂量开始并且缓慢加量」。

去甲肾上腺素受体

在 NA 系统中，α2A 受体与 NA 具有高亲和力并且在突触低浓度的 NA 中发挥作用。选择性 α2A 受体激动剂如可乐定和胍法辛会增强神经元的「信号」，这种效应也遵循倒 U 型剂量-反应曲线，如图 1 所示。DA 和 NA 突触浓度间的最佳平衡会带来 D1 与 α2A 活性之间的最佳平衡，进而可以改善工作记忆和认知表现。然而过多的 NA 会触发低亲和力 NA 受体（如 β 和 α1 受体）的活性。这会导致激动、焦虑、恐惧、警觉、攻击行为和愤怒等。

从临床角度理解神经生物学通路为以下问题提供了一些解释：

① 为什么要必须仔细滴定兴奋剂和精神药物剂量；

② 为什么兴奋剂和抗精神病药物的联合可以减少情绪化、焦虑、激动和攻击——假设兴奋剂的靶向为 D1 和 α2A 受体，而抗精神病药物的靶向为 D2 受体；

③ 为什么 α2A 受体激动剂——胍法辛和可乐定可作为单一疗法或联合疗法在 ADHD 治疗中发挥作用。

药物制剂药代动力学的相关性

上文基于倒 U 型反应曲线已经解释了为什么滴定药物的正确剂量至关重要，我们现在来探讨不同的药物制剂如何能够决定一天中的血药浓度和症状的波动。

哌甲酯和苯丙胺均可做成速释和缓释制剂。但是，全球范围内的药物可用性模式差异很大。不同的缓释剂利用不同的机制来减缓吸收或释放药物到循环区域中。例如，渗透泵型哌甲酯缓释制剂（「OROS MPH」）使用「渗透泵」机制——22％的剂量可从胶囊涂层中立即释放。同时也由于「泵」机制约 20％的剂量未被释放，因此该比例不会增加活性。考虑到这一点，而且由于这些制剂的设计方式是延长释放部分足以继续立即释放部分的影响，因此建议给患者服用等量的立即释放剂量。例如，一天三次 10mg 的哌甲酯速释剂（IR MPH）可转变为长效的 45mg 渗透泵型缓释制剂。类似的转换也适用于其他药物。

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图 3 显示一些常见 ADHD 药物的药代动力学特征。显然，每天使用两次哌甲酯速释剂会导致一天中出现较大的波峰和波谷。这可能会产生明显的「开关效应」：在波峰产生副作用；但是波谷出现症状加重或反弹。长效释放制剂往往会产生更平滑的轮廓，具有更大的「曲线下面积」（AUC），从而产生更强的作用效果。

因此，当临床医生回顾药物治疗反应时，关键是要向患者和护理人员询问患者全天的症状控制情况，而不仅仅是全天的大体印象。建议全天每 3-4 小时询问一次药物反应，以便在全天时段内滴定剂量。还建议临床医生研究为患者开出的每种药物的药理学特征。

下一节将重点介绍特定的 ADHD 药物以及如何使用它们。