第7章 · 开始药物治疗：定目标、选药与滴定

尽管药物治疗并不是 ADHD 的唯一治疗方法，但它们通常可有效减轻 ADHD 的核心症状（注意力不集中、注意力分散和/或过度活跃）。它们还可以改善患者的自尊、在校表现、家庭功能、与朋友的互动、记忆、执行力、情绪和睡眠。

大多数 ADHD 患儿除了其核心的 ADHD 症状和损害外，还存在多种其他问题。这意味着通常需要确定首先应解决哪个或哪些问题。有时决策很简单（例如，儿童保护问题或严重的自杀倾向显然超过大多数其他问题的优先程度），但在多数情况下，首先解决哪些问题取决于严重程度（实际的和感知的），相对重要性（对孩子、他们的父母、学校和临床医生来说），循证治疗的有效性的综合考虑，以及理性务实的临床决策的相结合。例如，不良的同伴关系和低自尊的学业功能通常被认为继发于 ADHD 症状，在这种情况下，应首先治疗 ADHD 症状，然后观察 ADHD 症状对其他困难的影响。

明确地阐述治疗的总体目标，治疗的顺序以及确定治疗期望非常重要，通过这种方式，患者和父母的期望更容易得到满足和管理，并且可能对治疗的依从性更高。

ADHD 治疗的大致目标包括：

• 在家庭和学校中的核心 ADHD 症状

• 家庭中的对抗和破坏性行为

• 学校中的对抗和破坏性行为

• 学业问题

• 亲子关系和沟通问题

• 同伴关系

• 其他相关症状（例如焦虑、情绪不稳定、抑郁、运动协调困难、特定学习障碍、语音和言语障碍等）

尽管药物治疗 ADHD 的核心症状最有效，但它们也可以对其他问题产生积极的影响。在选择干预目标时，重要的是开始考虑如何评估结果，并采取基线措施，以便准确识别任何变化。

心理教育是 ADHD 所有治疗方法的基石，当药物治疗成为治疗计划的一部分时，必须为患者提供包括理解有关药物的准确建议，药物的潜在影响（积极的和消极的），药物反应的可能性，预期的治疗时间和对短期、长期服用药物影响的心理教育。每个开处方或监测 ADHD 药物的临床医生都需要熟练掌握这些内容，并准备好以他们能听懂的方式告知患者及其家属，让他们能够理解。虽然每天几次，一周又一周地讲同一个故事似乎有些乏味和重复，但切记这些内容对患者来说是新的，他们通常只能听到一次。在这一阶段花时间仔细地解释这些内容对日后增加患者治疗的依从性是很有好处的。

临床医生应该何时开始使用药物治疗 ADHD？这个问题曾经在美国和欧洲的临床医生之间引发了激烈的争论。欧洲的临床医生较为保守，药物一般用于治疗严重的 ADHD 患者，对于有轻度至中度症状和损伤的患者，治疗首选父母行为训练。与美国相比，欧洲和世界其他许多地方的家长仍更倾向于采用家长培训方式，但如今差异已不那么明显。例如，最新的 NICE 指南承认很难评估 ADHD 的严重程度，并建议药物可以被视为 ADHD 的一线治疗方法，当然还需要做出一些努力来改善环境，并就适当的家长管理技术提供建议和支持。当决定开始使用药物治疗 ADHD 时，考虑首先使用哪种药物非常重要。这显然取决于有效性。考虑 ADHD 药物的相关禁忌症（如精神病、青光眼、高血压和已知的心脏风险，如有先天性心律失常的家族史）也非常重要。

如上所述，有几种药物和几种配方获得了治疗多动症的许可。因此，重要的是要考虑药物效果的大小，通常的开药顺序，以及在什么情况下这些一般规则应该被打破。综合临床试验的证据表明哌醋甲酯和安非他明药物（包括二甲磺酸赖右苯丙胺）之间的整体疗效、安全性和耐受性差异较小，但这些精神兴奋剂——至少在群体水平上——比经许可的非兴奋剂（托莫西汀，胍法辛和可乐定）更有效。我们同意多数指南得出的结论，即在可能的情况下，精神兴奋剂通常是首选药物。在某些情况下，临床医生可能认为从非兴奋剂药物（托莫西汀，胍法辛或者无适应症的可乐定）开始使用更合适，例如：患者当前或过去有物质滥用的问题；存在抽动或焦虑，或者家庭强烈拒绝使用兴奋剂。这些情况只是相对偏好使用非兴奋剂药物，而不是兴奋剂药物的绝对禁忌症，上述任何一种情况的存在都不应排除兴奋剂药物的使用。

安非他明和哌醋甲酯同样有效，并且具有相似的不良事件，许多国家都许可使用它们的速效和缓释制剂。当要控制成本，并且正在考虑兴奋剂时，那么更便宜、更灵活的速效制剂通常是首选。在中低收入国家，这可能是基层医疗医生的唯一选择。在澳大利亚等一些国家，政府已经规定必须首先尝试使用短效药物，如果短效药没有明显副作用而且患儿需要长期治疗时，才可改为中效或长效药物。因此，熟悉药物的药效学和药代动力学特性非常重要。然而，长效哌醋甲酯制剂或长效苯丙胺前体药物二甲磺酸赖右苯丙胺也经常被视为一线治疗药物，如：财政限制不那么重要时；在需要降低青少年病耻感和保护其隐私时；在需要解决依从性差的问题时；或者在需要减少更换药物时。在临床实践中，许多医生现在会以缓释制剂开始治疗，那些仍在以速释哌甲酯开始治疗的医生通常会在滴定到剂量稳定后，将大多数患者切换到缓释制剂。

选择哪种缓释或长效制剂将首先取决于当地可用的制剂以及患者全天所需的行为特征。欧洲的监管制度限制了未能对哌醋甲酯作出最佳反应的患者使用二甲磺酸赖右苯丙胺。在其他国家，它（二甲磺酸赖右苯丙胺）可以被认为是一个潜在的一线治疗药物。

治疗 ADHD 很容易，但要想很好地治疗它则需要更多的技巧和努力。研究表明 ADHD 药物在减少 ADHD 核心症状方面非常有效，并且在多数情况下，患者的症状和功能缺陷都可以得到缓解，损伤残留较少。为此，临床医生必须使用正确的药物的最佳剂量来治疗患者。但是并非每个患者会对每种药物都有反应，而且就兴奋剂来说，医生无法在开始治疗之前就预测患者使用的最佳剂量。因此，每一种新药都有必要对患者单独滴定，同时仔细地监测他们的反应和副作用。

成功滴定的关键是常规使用标准化仪器测量治疗反应，并定期评估不良反应。评估治疗反应的措施有很多。我们建议将 SNAP-IV 评定量表作为 ADHD 症状和治疗反应主要测量工具。它可以免费用于临床，并且当被用于临床医生评分半结构化访谈时最为有效（患者及其父母被作为谈话对象）。我们发现 SNAP-IV 评定量表比父母评级问卷更可靠，因为当临床医生不清楚这些症状在日常生活中有多持久、多普遍时，他们可以询问这些情况。我们还发现，当父母经历儿童出现对抗行为的时期时，他们有时会在 ADHD 症状的严重程度上得分过高，以此表示他们面临的痛苦和需要的支持。为此，除了标准的 ADHD 问题之外，临床医生可以开始在每次门诊约谈时使用 SNAP-IV 的对立违抗障碍部分。这会使父母有机会首先讨论他们孩子的对抗性行为，从而使他们能够对 ADHD 症状做出更清晰、更少偏见的评价。我们也建议在每次约谈时使用十项 SKAMP 调查问卷用于收集教师的评分。我们发现要求由父母向学校提供和回收 SKAMP 可以最大限度地提高量表的回复率。

虽然刚开始使用药物的 ADHD 患者不需要做心电图检查（三环类抗抑郁药除外——见第 8 部分），但医生应询问所有家长或照料人员，患者是否具有潜在的心脏危险因素（心脏病史，心律失常家族史，一级亲属 40 岁以前突然意外死亡，运动时频繁晕厥，运动时过度呼吸）并对其进行心脏检查（听诊、血压和心率）。临床医生可使用一组标准化的问题，记录患者是否存在常见不良反应，并在存在的情况下注意是否对患者具有损害。框 1 列出了 ADHD 药物的常见副作用。医生应测量患者的脉搏、血压、身高和体重，并根据其年龄和性别匹配标准。

至关重要的是，这些措施必须首先在第一次服药前的基线上采取，以便能够准确评估变化。因为许多 ADHD 患儿都存在睡眠、情绪失调、烦躁等问题，所以这对发现潜在的不良反应尤其重要。

尽管所有的临床指南都强调在开始 ADHD 药物治疗时滴定的重要性，但很少有人对常规临床环境下滴定的实践性给出任何建议。滴定哌醋甲酯有好几种方法，但我们认为剂量优化滴定法最为有效。儿童开始服用低剂量的哌醋甲酯（例如每天两次或三次速释剂 5mg，或相当剂量的缓释剂）。医生应如上所述记录儿童的基线测量值，并在 1-2 周后（亲自或通过电话）对儿童进行复查，并重复测量相关指标。如果儿童有所改善，并且没有进一步改善的余地，那么可选择继续使用相同的剂量进行治疗。然而，不少父母报告儿童在使用药物初始剂量后症状有所好转，他们惊讶于症状的改善效果，并没有意识到实际上儿童还有很大的改善空间。为此，我们倾向于增加剂量，直到变化的剂量间没有明显的症状改善差异，那时我们再将药物剂量恢复至具有最大效果和最小副作用的最低剂量。

当症状仍有一些改善空间时，可将剂量增加至下一水平（例如将速释剂从 5mg 增加至 10mg），并在 1 至 2 周后对患者进行复查。通常最好在周末开始使用新剂量，这样父母可以在非工作日陪同儿童，第一时间观测到药物的药效以及不良反应。

临床医生可以一直继续滴定药物，直到症状没有进一步改善的空间、具有显著副作用或达到最大常规剂量（通常每天三次速释剂哌甲酯 20mg）。对于年龄较小和体重较低的儿童（<25 kg），我们在 15 mg 暂停滴定，因为超过此剂量后耐受性问题在这些儿童中很常见。但如果此时患者没有不良反应，却具有临床指征时，我们会谨慎地增加剂量。尽管欧洲 ADHD 指南小组表示哌醋甲酯每日最大剂量约为 100mg，但我们仍旧建议，通常只在患者对 60mg 剂量有明确但尚未最佳的反应时才考虑使用高于 60 毫克的剂量。

怎么知晓何时治疗效果最佳？尽管此时重要的是根据患者个体来观察最佳治疗效果，但 SNAP-IV（和 SKAMP）评分量表的分数也能够为我们提供些一般性的指导（表 1）。解释这些分数的最简单方法是计算每个项目的平均分数。我们的治疗目标是在量表总得分和多动/冲动、不专心的分量表上获得 <1 的分数。

在滴定期结束时，临床医生将判定患者是否：

• 对特定剂量的反应最佳；

• 有反应（治疗效果），但由于副作用无法承受最佳剂量，以及：

○ 显示出可接受的反应，在较低剂量下没有或可忍受的副作用；

○ 或在较低剂量下未显示出可接受的反应。

• 对任何剂量都没有反应（治疗效果）。

大多数家庭可以接受此种滴定方法，但有一种可以不那么密集滴定的方法，在某些情况下可能更为实用。即父母在周末/假日的早晨给予患儿初始 5mg 剂量的速释哌醋甲酯，约一小时后要求儿童进行高认知的任务，并观察效果。如果患儿没有不良反应，可以在下一个周末/假日的早晨服用 10mg（并在下一个周末给孩子服用 15mg）。父母通过这种方式能获得药物耐受性和可能的影响的结论。假如此方法有效，那么父母可以延申到患儿上学的早晨使用药物，教师可用标准化的评定量表（例如 SKAMP）测量药物效果。在已确定有效的情况下，仍需设法优化剂量，以最小剂量实现最大反应和尽量少的副作用。切记一些常见的不良反应如食欲不振或睡眠问题都可以通过调整服药剂量或时间来控制。

右苯丙胺的滴定可遵循与哌醋甲酯相同的程序，但其剂量需要减少（5 mg 哌甲酯 ≈ 2.5mg 右苯丙胺）。由于右苯丙胺的半衰期比哌醋甲酯的半衰期要长些，因此一些儿童每天只需给药两次，而另一些儿童仍可以从第三次给药中获益。

与滴定哌醋甲酯类似的方法可用于二甲磺酸赖右苯丙胺，起始剂量为 30mg/d，根据需要可增加至 50mg/d，然后至 70mg/d。哌醋甲酯可以计算用于在速释剂和缓释剂之间转换的适当剂量，但二甲磺酸赖右苯丙胺和右苯丙胺不能采用这种方法。由于药代动力学和药效学的重大差异，无法计算这两种药物的等效剂量。因此，尽管对右苯丙胺的阳性反应确实表明患者可能对二甲磺酸赖右苯丙胺有反应，但是当切换两种药物使用时仍然需要独立滴定。并应以与上述哌醋甲酯相同的方式评估治疗反应和副作用。

托莫西汀以剂量/重量（mg/kg）来确定儿童和青少年应服用的剂量，因此它通常比兴奋剂更容易滴定。滴定托莫西汀的标准方案是以 0.5mg/kg 的剂量开始，每天一次，持续一周。第一周的目的是减少患者初期的不良反应（尤其是恶心，这很常见但通常短暂）。然后将剂量增加至 1.2mg/kg 并在该剂量下继续服用。对于年龄较大的青少年和成人，最大上限剂量为 100mg/d。虽然多数患者会在使用三至四周后报告一些积极的治疗效果，但很多患者的反应出现较迟。因此，我们建议患者在开始使用托莫西汀时意识到这一点，并在决定是否有反应之前持续治疗 12 周。当患者对 1.2 mg/kg 有部分反应时，可以将剂量增加至 1.8 mg/kg（最多可达 100 mg/d）。如果 12 周后患者仍没有任何反应，我们通常会转用其他药物。托莫西汀的治疗反应和不良反应评估方案与哌醋甲酯相同。

缓释胍法辛每天服用一次，可以在早上或晚上服用。建议起始时剂量为 1mg/d，调整剂量应根据反应以不超过 1mg/周的增量进行。儿童的开始治疗推荐剂量为 1mg，服药一周，然后再增加至 2mg 治疗一周。虽然有极少数患者会对极低剂量产生反应，但这一阶段的主要目的是观察潜在的不良反应（特别是嗜睡、心动过缓和低血压）。然后我们再将剂量增加到 3mg，服药六周后重新评估其临床反应。如果在该剂量下患者没有反应，则不太可能在更高剂量下发生反应；在 3mg 时出现部分反应，我们可将剂量增加至 4mg（对青少年来说更是如此）。

临床试验已经确定了临床改善和一些不良反应（低血压、心动过缓、镇静）的剂量和暴露相关的反应。为了在疗效和风险之间取得平衡，建议目标剂量范围为 0.05 至 0.12 mg/kg/d，总日剂量为 1-7 mg（见表 2）。停用胍法辛后，患者可能会出现血压和心率的上升。因此，重要的是指导患者及其照料者不要在未咨询医生的情况下停药。在患者减少剂量或停止使用药物时，应监测脉搏和血压。合适的做法是逐渐减量，每 3 至 7 天减少不超过 1mg，以避免可能出现的高血压反弹。此外应密切关注那些居住于气候炎热国家的人的水合状态，避免因脱水导致的严重低血压和心动过缓。

可乐定作为 ADHD 治疗方法的研究较少，它仅在美国获得使用许可，美国也是唯一可用可乐定缓释剂治疗的国家。在其他国家临床医生可能通常作为药物添加剂来使用速释可乐定，但在一些不可使用其他药物治疗 ADHD 的国家，它被用作单一的治疗方法。由于尚未对其进行充分研究，因此很难给出有关滴定和剂量的明确建议。可乐定的起始剂量通常约为 0.1mg/天，后可增加至约 0.3mg/天。速释可乐定作用持续时间短，每天需要至少四次给药以实现全天的药效覆盖。使用可乐定应遵循与胍法辛所述相似的预防措施。注意不能联合使用可乐定和胍法辛。